Obinutuzumab en nefropatía membranosa primaria: remisión inmunológica y lugar terapéutico

Ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado con un comparador activo (tacrolimus).

El estudio fue de etiqueta abierta, pero con evaluación cegada de los datos para mitigar sesgos.

Los pacientes fueron reclutados entre abril de 2021 hasta diciembre de 2023, y asignados 1:1 para recibir obinutuzumab intravenoso o tacrolimus oral.

El análisis primario de eficacia se realizó a las 104 semanas, con seguimiento adicional de seguridad y durabilidad hasta la semana 208.

La asignación fue aleatoria en proporción 1:1 para recibir obinutuzumab o tacrolimus.

Fue con un método centralizado, utilizando un sistema interactivo de respuesta por voz y web (IVRS/IWRS) con un diseño por bloques.

Para garantizar el equilibrio entre los grupos, la aleatorización se estratificó de la siguiente manera:

• Región geográfica: E.U.A., Canadá y Europa frente al resto del mundo.
• Niveles de anti-PLA2R: ≥175 U/ml frente a <175 U/ml.

Estudio de etiqueta abierta (open-label) por la diferencia de las vías de administración, con evaluación enmascarada de desenlace a partir de resultados objetivos de laboratorio analizados por personal independiente.

El estudio se llevó a cabo en 49 centros distribuidos en 11 países de cuatro regiones geográficas: Norteamérica (Estados Unidos); Sudamérica (Argentina y Brasil); Europa (España, Francia, Italia, Polonia y Rusia); y Asia (China, Israel y Turquía).

• Edad entre 18 y 75 años, con diagnóstico de nefropatía membranosa primaria confirmado por biopsia.
• Proteinuria (UPCR en orina de 24 horas): Niveles ≥ 5.0 g/g durante al menos 3 meses, o ≥ 4.0 g/g por al menos 6 meses, a pesar tratamiento de soporte óptimo (bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona).
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o aclaramiento de creatinina endógena ≥ 40 ml/min/1.73 m², y presión arterial ≤ 140/90 mm Hg al momento del cribado.
• Inmunosupresión previa: Se admitieron pacientes con recaída tras una respuesta previa a inhibidores de la calcineurina (ICN), terapia anti-CD20 o agentes alquilantes, con suspensión por al menos 6 meses antes del cribado para ICN o agentes alquilantes, y de 9 meses para terapia anti-CD20.

Se excluyeron pacientes que presentaran alguna de las siguientes condiciones:

• Condiciones clínicas primarias: Nefropatía membranosa secundaria, embarazo, lactancia, o remisión espontánea (reducción de la proteinuria ≥ 50% en últimos 6 meses).
• Tratamientos recientes: Uso actual o en los últimos 6 meses de ICN, ciclofosfamida o terapias biológicas; uso de agentes depletores de células B (rituximab u ocrelizumab) en los 9 meses previos; o micofenolato de mofetilo o glucocorticoides en el mes previo al cribado.
• Comorbilidades: Diabetes mellitus tipo 1 o 2 (excepto aquella de inicio reciente inducida por esteroides), infecciones activas, trastornos hematológicos, antecedentes oncológicos o historial de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
• Falta de control o resistencia: Resistencia comprobada a los ICN o a los anticuerpos depletores de células B, presión arterial no controlada en los 3 meses previos, o historial de terapia de reemplazo renal.

De los 271 pacientes evaluados inicialmente, 142 cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron aleatorizados. De estos, 72 se asignaron al grupo de obinutuzumab y 70 al grupo de tacrolimus. La población de análisis de seguridad incluyó a 71 pacientes en el grupo de obinutuzumab (por omisión de tratamiento en un caso) y 70 en el grupo control.

• Grupo de obinutuzumab: Administración por infusión intravenosa (IV). Dosis fija de 1000 mg el día 1 y en las semanas 2, 24 y 26
• Grupo de tacrolimus: Administración por vía oral. Se inició con una dosis de 0.05 mg/kg/día, ajustada sistemáticamente para mantener concentraciones valle entre 5 y 7 ng/ml hasta la semana 52. Posteriormente, se realizó un descenso gradual (tapering) durante 8 semanas hasta su suspensión definitiva en la semana 60. Para pacientes con remisión completa temprana (entre las semanas 36 y 52), este descenso progresivo pudo iniciarse de manera anticipada.

Los pacientes se analizaron según la asignación aleatoria original, independientemente del tratamiento recibido. Este enfoque se aplicó a todos los análisis de eficacia, incluido el desenlace primario a la semana 104.

El protocolo del estudio MAJESTY incluyó un esquema de rescate estandarizado y obligatorio para garantizar que los pacientes con fracaso terapéutico o toxicidad en cualquiera de los dos brazos no quedaran desprotegidos y recibieran una terapia inmunosupresora eficaz

Criterios de rescate:

• Semana 24: UPCR > 3.5 g/g con una reducción < 25 % respecto al valor basal
• Semana 52: UPCR > 3.5 g/g con una reducción < 50 % respecto al valor basal
• Semanas 52 a 104: Recaída de la proteinuria (UPCR > 3.5 g/g) posterior a una remisión
• Previo a la semana 60 (solo grupo tacrolimus): Toxicidad renal (incremento de la creatinina sérica ≥ 30 % sobre el basal a pesar de dos reducciones obligatorias de dosis del 25 %)

Esquema del tratamiento de rescate (estandarizado con obinutuzumab IV):

• Pacientes provenientes del grupo obinutuzumab: 1000 mg en las semanas de rescate 0 y 2 (dosis adicionales según evolución clínica)

Pacientes provenientes del grupo tacrolimus:

• Previo a la semana 60: Esquema completo (1000 mg en las semanas 0, 2, 24 y 26) con retiro gradual del tacrolimus (máximo de 8 semanas)
• Posterior a la semana 52 (por recaída): Esquema corto (1000 mg en las semanas 0 y 2)

El desenlace primario fue la proporción de pacientes que alcanzó la remisión completa a la semana 104.

Remisión completa: UPCR ≤ 0.3 g/g en recolección de 24 horas + función renal estable (TFGe ≥ 85 % del valor basal).

Evaluados por una secuencia jerárquica fija para preservar el poder estadístico y controlar la tasa de error tipo I:

• Remisión global (completa o parcial) a la semana 104: Remisión parcial: reducción ≥ 50 % de la proteinuria basal y una PCR > 0.3 pero ≤ 3.5 g/g, con una TFGe estable.
• Remisión completa a la semana 76.
• Disminución sostenida de la función renal: reducción de la TFGe ≥ 30 % respecto al valor basal, a partir de la semana 76 y confirmada en dos visitas consecutivas.
• Duración de la remisión completa: Tiempo desde el primer cumplimiento de los criterios de remisión completa hasta su pérdida.
• Impacto en la fatiga: Modificación en la puntuación T-score del cuestionario PROMIS Fatigue desde el inicio del estudio hasta la semana 104.

El estudio incluyó el análisis de otras variables clínicas e inmunológicas de relevancia:

• Recaída clínica: Pacientes que, tras alcanzar una remisión completa o parcial, presentaron recurrencia de la proteinuria (PCR > 3.5 g/g).
• Remisión inmunológica: Tasa de seroconversión de los anticuerpos anti-PLA2R.
• Cinética de anticuerpos: Trayectoria cuantitativa de los niveles de anticuerpos anti-PLA2R durante el estudio.

Se calculó una de 140 pacientes para lograr un poder estadístico del 90% en la detección de una diferencia clínicamente significativa entre los grupos, asumiendo una tasa de remisión completa esperada del 25% en el grupo de obinutuzumab frente al 5% en el grupo de tacrolimus, con un significancia alfa bilateral de 0.05.

Ensayo financiado por F. Hoffmann-La Roche, que participó en el diseño, análisis e interpretación de los datos y en la preparación del manuscrito. Los conflictos de interés de los autores se encuentran declarados en la publicación original.

El análisis estadístico del ensayo lo realizó de forma centralizada el equipo global de bioestadística de F. Hoffmann-La Roche y su división estadounidense Genentech.